Originalmente publicado em 1904, Esaú e Jacó trata de uma "história simples, acontecida e por acontecer": dois jovens bem-nascidos, os gêmeos Pedro e Paulo, digladiam-se em intermináveis conflitos e reconciliações desde o útero da mãe até o começo da idade adulta.
Os irmãos lutam pelo amor da jovem Flora Batista, cujo enredo é narrado em terceira pessoa pelo conselheiro Aires - alter-ego de Machado de Assis, que usa o personagem para as suas reflexões autorais. O narrador-personagem compartilha com o leitor suas indagações sobre a arte do romance e, por isso, o crítico e professor Hélio Guimarães, que assina a introdução e as notas do volume, considera essa obra uma verdadeira "teoria da composição ficcional".
Ambientado no Rio de Janeiro durante os anos finais do Império e o início da República, o livro ecoa diversos acontecimentos da história do Brasil - incluindo a Abolição, a Proclamação da República e as revoltas contra o governo Floriano Peixoto -, além de passagens da Bíblia, da Divina comédia e do Fausto de Goethe.